Una seconda via di fuga: come i tumori imparano a sopravvivere ai PARP inibitori

Gli inibitori PARP sono tra i più grandi successi dell’oncologia di precisione. Nei tumori con BRCA1 o BRCA2 difettosi è già stata perduta una via di riparazione del DNA, mentre il blocco di PARP ne elimina una seconda. Di conseguenza, la cellula tumorale muore mentre quelle sane sopravvivono. Oggi questa strategia è impiegata in diversi carcinomi, come quello dell’ovaio, della mammella, del pancreas e della prostata. Il suo limite è, tuttavia, noto agli oncologi: la resistenza si sviluppa quasi sempre, e le ragioni sono comprese solo in parte.

Uno studio pubblicato il 12 novembre 2026 su Nature Communications cerca di affrontare questa lacuna. I ricercatori dell’Università di Oxford e del Vall d’Hebron Institute of Oncology trattano cellule tumorali BRCA1-deficienti e xenotrapianti derivati da paziente con un PARP inibitore fino alla perdita di risposta, per poi analizzare ciò che è cambiato a livello molecolare. Accanto alla prevista perdita di TP53BP1, emerge un dato inatteso: nelle cellule e nei tumori resistenti risultano attivati i geni della risposta immunitaria innata, tra cui ISG15.

ISG15 si rivela però ben più di un semplice marcatore. La sua inibizione, infatti, restituisce alle cellule resistenti la sensibilità al farmaco, mentre l’induzione di una produzione eccessiva rende le cellule resistenti. La spiegazione di questo fenomeno risiede nella replicazione del DNA: le cellule resistenti necessitano di ISG15 per far progredire le forche replicative, per riavviarle quando si arrestano e per riparare le rotture a doppio filamento mediante ricombinazione omologa. In sostanza, il tumore ricostruisce la capacità di riparazione che il trattamento mirava a sottrargli.

Le evidenze provengono da modelli cellulari e animali, senza ancora una validazione clinica, e resta da chiarire se lo stesso meccanismo operi anche nei tumori con mutazione di BRCA2 o in altri tipi tumorali. Tuttavia, la direzione indicata è chiara. ISG15 e gli enzimi che la legano alle altre proteine sono in linea di principio aggredibili dai farmaci, il che rende la combinazione con un inibitore PARP un’ipotesi clinicamente verificabile. Se questo, poi, basti a prolungare l’efficacia di tali farmaci è ora una domanda aperta che vale la pena affrontare con ulteriori studi.

Fonte: Dagg RA, Paulsen T, Prasad B, et al. ISG15 promotes PARP inhibitor resistance in BRCA1-deficient cells by facilitating DNA replication and repair. Nature Communications 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-78554-1 (open access)