Tra le transizioni più profonde di tutta la biologia vi è il passaggio da una singola cellula fecondata — lo zigote, onnipotente nel suo potenziale di sviluppo — alla molteplicità ordinata di tessuti specializzati che costituisce un organismo vivente. Che questa trasformazione sia governata non soltanto dalla sequenza lineare dei nucleotidi nella doppia elica del DNA, ma dall’architettura tridimensionale del genoma all’interno del nucleo cellulare, è divenuto uno dei principi fondamentali della biologia molecolare contemporanea. Eppure le precise configurazioni della cromatina che sostengono e regolano lo stato cellulare più primitivo — la totipotenza — erano rimaste non del tutto comprese.
Uno studio pubblicato su Nature Structural and Molecular Biology da Shajahan, Loe-Mie, Asselin e colleghi illumina ora uno strato di organizzazione genomica fino ad ora non riconosciuto, in corrispondenza di questo cruciale snodo dello sviluppo. Lavorando con cellule staminali embrionali murine che adottano spontaneamente uno stato simile all’embrione bicellulare — le cosiddette 2CLCs (two-cell-like cells) che presentano la firma trascrittomica della totipotenza precoce, inclusa l’espressione di geni come Dux, Zscan4 e dell’elemento ripetitivo MERVL — gli scienziati hanno identificato un compartimento genomico inedito e architetturalmente distinto, che hanno denominato compartimento Z.
A livello molecolare, l’emergenza di questo compartimento è orchestrata da Zscan4, un fattore di trascrizione a dito di zinco la cui espressione è caratteristicamente ristretta allo stadio bicellulare dello sviluppo embrionale. Attraverso interazioni intercromosomiche e intracromosomiche, Zscan4 guida la segregazione spaziale di specifici loci genomici in questo compartimento repressivo, indipendentemente dai fattori canonici di organizzazione della cromatina, la coesinа e il CTCF — due proteine fino ad ora considerate indispensabili per il ripiegamento del genoma ad alto ordine. Questa indipendenza dal macchinario convenzionale di estrusione dei loop suggerisce che un principio organizzativo del tutto distinto governi la cromatina totipotente.
Forse l’aspetto più notevole è che gli autori dimostrano come l’instaurazione del compartimento Z sia meccanicamente accoppiata alla formazione transitoria di Z-DNA — una conformazione elicoidale alternativa e levogira della doppia elica, antitetica al canonico B-DNA destroso — la cui comparsa in queste cellule è regolata dai livelli intracellulari di poliammine. La formazione di Z-DNA emerge così non come un epifenomeno, ma come un innesco molecolare attivo, che promuove lo stato totipotente-simile e prepara la cromatina alla riorganizzazione spaziale dipendente da Zscan4. Le implicazioni terapeutiche di questi risultati sono significative. La comprensione di come la totipotenza sia codificata nell’architettura tridimensionale del genoma — e di come il suo smantellamento sia orchestrato con il procedere dello sviluppo — apre nuovi percorsi concettuali per la medicina rigenerativa, le strategie di riprogrammazione cellulare e la progettazione razionale di approcci volti a ripristinare stati pluripotenti o totipotenti nelle cellule somatiche. La natura, a quanto pare, ha incorporato le istruzioni per i momenti più precoci della vita non soltanto nella sequenza dei geni, ma nella geometria stessa della molecola che li contiene.
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