Nelle cellule di mammifero, la famiglia enzimatica delle Schlafen è nota per una difesa antivirale insolitamente drastica: quando un virus invade la cellula, alcune nucleasi Schlafen bloccano la sintesi proteica frammentando gli RNA transfer (tRNA) della cellula stessa, privando il patogeno del macchinario di cui necessita per replicarsi. Se i batteri, che hanno inventato l’immunità basata su CRISPR molto prima della comparsa degli animali, possiedano qualcosa di paragonabile a questa strategia antivirale autolesionistica era rimasta, fino ad ora, una questione aperta. Uno studio pubblicato nel luglio 2026 su Nature Communications da Pedro Weickert, Yang Liu e Jonathan Strecker, del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School, colma questa lacuna descrivendo una famiglia di enzimi procariotici correlati alle Schlafen che risponde all’infezione virale con la medesima logica drastica.
I ricercatori identificano queste proteine, denominate Cash (CRISPR-associated Schlafen), come enzimi ibridi che fondono un dominio nucleasico di tipo Schlafen con Csx15, un modulo sensore in precedenza non caratterizzato e correlato alle proteine leganti nucleotidi con ripiegamento di Rossmann. Cash rimane inattivo finché non incontra il tetra-adenilato ciclico (cA₄), molecola di segnalazione generata quando il sistema CRISPR di tipo III del batterio individua e degrada il materiale genetico di un fago invasore. Il legame con cA₄ arma l’enzima, trasformandolo da particella inerte in una nucleasi attiva che scinde indiscriminatamente i tRNA cellulari, concentrando i tagli nel T-loop e arrestando la traduzione nell’intera cellula infetta.
La prova più convincente dello studio proviene dalla microscopia crioelettronica, che ha colto Cash in tre stati funzionali successivi: un assemblaggio inattivo di dodici subunità, un filamento che si forma dopo il legame con cA₄ e allinea più centri catalitici in un apparato di taglio cooperativo, e un filamento in complesso con un tRNA legato, che illumina con precisione come l’enzima riconosca e recida il proprio bersaglio.
Al di là di questo singolo sistema batterico, indagini bioinformatiche hanno individuato numerose ulteriori famiglie di proteine procariotiche simili alle Schlafen, fuse a domini sensore diversificati, suggerendo che la deplezione dei tRNA non sia una curiosità rara, bensì un’antica strategia antivirale ricorrente, perfezionata indipendentemente più volte lungo l’albero della vita, dai batteri che si difendono dai fagi fino alle cellule umane che resistono a virus come l’HIV. Questa convergenza evolutiva rafforza l’interesse verso le nucleasi di segnalazione legate al CRISPR quali impalcature per biosensori programmabili o strumenti antivirali.
È importante sottolineare, tuttavia, che tali prospettive debbano essere soppesate a fronte del fatto che l’attuale modello meccanicistico si basa in larga misura su una biochimica ricostituita a partire da una singola specie batterica, la proteina Cash del Chloroflexi, studiata al di fuori del proprio contesto cellulare nativo; se l’intera famiglia di proteine Schlafen procariotiche identificata per via bioinformatica si comporti in modo identico in cellule vive, in ospiti e in sottotipi di CRISPR autenticamente diversi, resta da stabilire, ed è proprio questo divario tra eleganza strutturale e generalità biologica a determinare se tali nucleasi diventeranno uno strumento sfruttabile per nuove tecnologie antivirali o di biosensing.
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