Tra i principi fondamentali che governano la biologia molecolare, pochi appaiono inviolabili quanto il concetto di omochiralità. La vita sulla Terra manifesta una pronunciata manualità molecolare: le proteine sono costruite esclusivamente da amminoacidi levogiri, mentre gli acidi nucleici incorporano solo zuccheri destrogiri. Questa asimmetria è stata a lungo considerata essenziale per la funzione biologica, con le molecole speculari tipicamente rese incapaci di partecipare ai normali processi biochimici. Indagini recenti hanno ora contestato questo paradigma attraverso la scoperta di un’antica struttura proteica che opera con uguale facilità sia nella sua conformazione naturale che speculare.
Ricercatori dell’Istituto di Scienze Terra-Vita di Tokyo, in collaborazione con colleghi dell’Università Ebraica di Gerusalemme e dell’Istituto Weizmann per le Scienze, hanno esaminato il motivo elica-forcina-elica, una struttura proteica primordiale conservata in tutti i domini della vita. Questo elemento architettonico media interazioni non sequenza-specifiche con gli acidi nucleici, legandosi allo scheletro fosfodiesterico piuttosto che riconoscere particolari sequenze di basi. Gli investigatori hanno sintetizzato una versione chimicamente invertita del motivo e l’hanno sottoposta a rigorosa caratterizzazione biochimica, misurando la cinetica di legame, effettuando analisi mutazionali e conducendo simulazioni di dinamica molecolare.
I risultati sperimentali hanno rivelato un fenomeno senza precedenti: la proteina speculare ha mantenuto la capacità funzionale, legando sia DNA che RNA naturali con notevole competenza. Questa ambidestria funzionale—simile a un guanto che si adatta sia alla mano sinistra che a quella destra—rappresenta il primo caso documentato di una proteina legante acidi nucleici che esibisce tale simmetria comportamentale. Nonostante la struttura elicoidale destrorsa del DNA a doppio filamento, che sembrerebbe precludere l’interazione con una proteina mancina, il motivo invertito ha raggiunto un’associazione stabile attraverso superfici di legame parzialmente sovrapposte. La cinetica di dissociazione ha dimostrato sorprendenti somiglianze tra le modalità di legame naturale e speculare, suggerendo che contatti molecolari comparabili sottendano entrambe le interazioni.
Questi risultati illuminano la traiettoria evolutiva del riconoscimento proteina-acido nucleico. Il motivo elica-forcina-elica probabilmente sorse da peptidi più semplici che subirono una separazione di fase liquido-liquido con l’RNA, acquisendo gradualmente raffinatezza strutturale e specificità nel corso del tempo evolutivo. La preservazione dell’ambidestria funzionale attraverso questa sequenza di sviluppo suggerisce che le prime interazioni proteina-acido nucleico possedessero una considerevole plasticità strutturale. Il legame ad alta affinità emerse successivamente, facilitato da ioni metallici coordinati—tipicamente sodio—che fungono da ponte tra i carbonili dello scheletro proteico e i gruppi fosfato sull’acido nucleico.
Le implicazioni si estendono sia alla biologia evolutiva che alla biotecnologia. Comprendere che certe architetture proteiche mantengono la funzionalità nonostante l’inversione stereochimica completa fornisce intuizioni sui vincoli e le flessibilità che hanno plasmato i macchinari molecolari della vita. Per la biologia sintetica e l’ingegneria proteica, questa scoperta suggerisce che alcuni scaffold proteici possano tollerare modifiche estensive pur preservando capacità di legame essenziali, potenzialmente consentendo la progettazione di terapeutici speculari resistenti alla degradazione proteolitica naturale o l’ingegnerizzazione di proteine capaci di riconoscere analoghi di acidi nucleici non naturali.
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