In un recente passo avanti con implicazioni nella ricerca del cancro, dell’autoimmunità e delle terapie basate sull’RNA, il gruppo guidato da Yang Gao alla Rice University ha scoperto i meccanismi molecolari centrali che caratterizzano ADAR1, una proteina che modifica l’RNA per evitare risposte immunitarie inappropriate. Il lavoro offre una visione strutturale e biochimica di come ADAR1 riconosce e seleziona i suoi substrati — conoscenze potenzialmente utili per sviluppare farmaci che modulino l’editing dell’RNA.
Che cos’è ADAR1 e perché è importante
ADAR1 è un’adenosina deaminasi che agisce sull’RNA e che catalizza la conversione di adenosina (A) in inosina (I) all’interno di RNA a doppio filamento (dsRNA). L’inosina viene interpretata dalla cellula come guanosina (G), perciò l’editing A→I può modulare strutture trascrizionali, lo splicing o la stabilità del duplex. Questo editing è cruciale per evitare che sensori immunitari innati interpretino l’RNA cellulare come RNA virale. Le mutazioni o le disfunzioni di ADAR1 sono state associate a disturbi autoimmuni come la sindrome di Aicardi–Goutières e vi sono sempre più evidenze che confermano come ADAR1 possa favorire l’evasione immunitaria nel cancro.
Fino ad oggi, però, la logica molecolare con cui ADAR1 lega, seleziona e modifica i suoi substrati era sempre rimasta poco chiara.
Nuove scoperte strutturali e biochimiche
Il team ha definito un profilo biochimico sistematico usando duplex di RNA sintetici con variazioni di lunghezza, sequenza e mismatch. Dal lavoro è emerso che l’attività di editing di ADAR1 dipende sia dal contesto sequenziale sia dalla lunghezza del duplex, anche se il sistema tollera alcuni mismatch vicini al sito di editing.
Parallelamente, i ricercatori hanno risolto strutture di ADAR1 legato al dsRNA mediante cryo-EM. Le strutture rivelano come il dominio di legame all’RNA dsRBD3 ancora il substrato e contribuisca a discriminare i siti da editare. Dal lavoro emergono anche i meccanismi di dimerizzazione della proteina e le interazioni con lo scheletro fosfato nei punti chiave che definiscono il sito catalitico. Successivamente, studi di mutagenesi hanno confermato quali interazioni sono essenziali per un editing efficiente.
È molto interessante ricordare che i modelli strutturali aiutano a spiegare come le mutazioni associate alle malattie compromettano soprattutto l’editing del duplex di RNA relativamente corti — substrati che potrebbero essere più sensibili alle variazioni di affinità di legame.
Implicazioni terapeutiche e prospettive
Queste osservazioni molecolari portano con sé due importanti implicazioni. In primo luogo, queste possono guidare il disegno di piccole molecole o proteine ingegnerizzate che modulino l’attività di ADAR1 — potenziandola in contesti autoimmuni o inibendola in contesti oncologici, dove un editing eccessivo favorisce l’evasione immunitaria. In secondo luogo, la mappa dettagliata del legame al substrato può orientare strumenti di “editing dell’RNA sito-diretto” al fine di spingere ADAR1 a riparare trascritti patologici.
Naturalmente restano molte altre sfide. Per esempio, gli esperimenti sono basati su duplex di RNA semplificati e non su trascritti cellulari strutturati. Inoltre, l’editing fuori bersaglio o la regolazione di proteine leganti l’RNA potrebbe complicare l’applicazione terapeutica. I prossimi passi includeranno la convalida in cellule e modelli animali e lo screening di modulatori che sfruttino i punti chiave dei legame identificati.
Per un pubblico appassionato di biologia molecolare, questo studio mostra come la biochimica strutturale porti con sé importanti implicazioni scientifiche, le quali possono a loro volta portare alla trasformazione di un enzima di editing semisconosciuto in un sistema ben definito con un importante potenziale farmaceutico. Nel panorama biomedico più ampio, invece, la biochimica strutturale offre un trampolino di lancio verso terapie che sfruttano o modulino l’editing dell’RNA nelle malattie che affliggono l’uomo.
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